NIJMEGEN (Biermann) – Im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie entwickelten die Beteiligten des europäischen Forschungsprojekts EYE-RISK einen Genotyp-Assay, um Assoziationen häufiger und seltener Risikovarianten mit einer altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) zu bewerten. Der Test kann Personen mit mittlerem bis hohem genetischem Risiko für eine späte AMD identifizieren und ermöglicht die Differenzialdiagnose von AMD-nachahmenden Dystrophien. Die Studienergebnisse unterstützen außerdem die Sequenzierung von CFH‑, CFI- und C3-Genen, welche seltene hochriskante Loss-of-Function-Varianten enthalten.
Eingeschlossen wurden 4740 Personen aus 5 europäischen Kohorten. Die Studienautoren entwickelten „single molecule molecular inversion probes“ (smMIPs) und sequenzierten 87 Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs), Kodierungs- und Spleißstellenregionen von 10 AMD-(verwandten) Genen (ARMS2, C3, C9, CD46, CFB, CFH, CFI, HTRA1, TIMP3, SLC16A8) sowie 3 Gene, die hereditäre Makuladystrophien verursachen (ABCA4, CTNNA1, PRPH2). Der genetische Gesamtrisiko-Score (GRS) für häufige AMD-Risikovarianten wurde basierend auf der Effektgröße und dem Genotyp von 52 AMD-assoziierten Varianten berechnet. Mittels logistischer Regressionsanalyse wurde die Häufigkeit seltener Varianten zwischen späten AMD-Fällen und Kontrollpersonen verglichen. Endpunkte in der Studie waren der GRS, die Assoziation genetischer Varianten mit AMD sowie Genotyp-Phänotyp-Korrelationen.
Die Autoren beobachteten hohe Übereinstimmungsraten zwischen der eigenen Plattform und anderen Genotypisierungsplattformen für die 69 erfolgreich genotypisierten SNPs (96,77–97,28%) sowie für die seltenen Varianten (99,81%). Außerdem beobachteten sie einen höheren GRS bei Patienten mit später AMD im Vergleich zu Patienten mit früher/intermediärer AMD (p<0,001) und Personen ohne AMD (p<0,001).
Im Vergleich zu den Kontrollpersonen beobachteten die Autoren bei Personen mit später AMD einen höheren Anteil seltener Varianten mit Funktionsverlust und Varianten mit einem „combined annotation dependent depletion score“ ≥20 bei den Genen CFH (50 vs. 8, Odds Ratio [OR] = 2,88 [1,36–6,11], p=0,006 ), CFI (38 vs. 4, OR = 4,45 [1,58–12,50], p=0,005) und C3 (56 vs. 4, OR=6,56 [2,37–18,17], p=0,0003). Bei 9 Patienten identifizierten sie pathogene Varianten in den PRPH2‑, ABCA4- und CTNNA1-Genen, was eine Neuklassifizierung dieser Patienten mit einer hereditären Makuladystrophie ermöglichte.
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