NIJMEGEN (Bier­mann) – Im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie entwi­ckel­ten die Betei­lig­ten des euro­päi­schen Forschungs­pro­jekts EYE-RISK einen Geno­typ-Assay, um Asso­zia­tio­nen häufi­ger und selte­ner Risi­ko­va­ri­an­ten mit einer alters­ab­hän­gi­gen Maku­la­de­ge­ne­ra­ti­on (AMD) zu bewer­ten. Der Test kann Perso­nen mit mitt­le­rem bis hohem gene­ti­schem Risiko für eine späte AMD iden­ti­fi­zie­ren und ermög­licht die Diffe­ren­zi­al­dia­gno­se von AMD-nach­ah­men­den Dystro­phien. Die Studi­en­ergeb­nis­se unter­stüt­zen außer­dem die Sequen­zie­rung von CFH‑, CFI- und C3-Genen, welche selte­ne hoch­ris­kan­te Loss-of-Func­tion-Vari­an­ten enthalten.

Einge­schlos­sen wurden 4740 Perso­nen aus 5 euro­päi­schen Kohor­ten. Die Studi­en­au­toren entwi­ckel­ten „single mole­cu­le mole­cu­lar inver­si­on probes“ (smMIPs) und sequen­zier­ten 87 Einzel­nu­kleo­tid­po­ly­mor­phis­men (SNPs), Kodie­rungs- und Spleiß­stel­len­re­gio­nen von 10 AMD-(verwandten) Genen (ARMS2, C3, C9, CD46, CFB, CFH, CFI, HTRA1, TIMP3, SLC16A8) sowie 3 Gene, die heredi­tä­re Maku­la­dys­tro­phien verur­sa­chen (ABCA4, CTNNA1, PRPH2). Der gene­ti­sche Gesamt­ri­si­ko-Score (GRS) für häufi­ge AMD-Risi­ko­va­ri­an­ten wurde basie­rend auf der Effekt­grö­ße und dem Geno­typ von 52 AMD-asso­zi­ier­ten Vari­an­ten berech­net. Mittels logis­ti­scher Regres­si­ons­ana­ly­se wurde die Häufig­keit selte­ner Vari­an­ten zwischen späten AMD-Fällen und Kontroll­per­so­nen vergli­chen. Endpunk­te in der Studie waren der GRS, die Asso­zia­ti­on gene­ti­scher Vari­an­ten mit AMD sowie Genotyp-Phänotyp-Korrelationen.

Die Autoren beob­ach­te­ten hohe Über­ein­stim­mungs­ra­ten zwischen der eige­nen Platt­form und ande­ren Geno­ty­pi­sie­rungs­platt­for­men für die 69 erfolg­reich geno­ty­pi­sier­ten SNPs (96,77–97,28%) sowie für die selte­nen Vari­an­ten (99,81%). Außer­dem beob­ach­te­ten sie einen höhe­ren GRS bei Pati­en­ten mit später AMD im Vergleich zu Pati­en­ten mit früher/intermediärer AMD (p<0,001) und Perso­nen ohne AMD (p<0,001).

Im Vergleich zu den Kontroll­per­so­nen beob­ach­te­ten die Autoren bei Perso­nen mit später AMD einen höhe­ren Anteil selte­ner Vari­an­ten mit Funk­ti­ons­ver­lust und Vari­an­ten mit einem „combi­ned anno­ta­ti­on depen­dent deple­ti­on score“ ≥20 bei den Genen CFH (50 vs. 8, Odds Ratio [OR] = 2,88 [1,36–6,11], p=0,006 ), CFI (38 vs. 4, OR = 4,45 [1,58–12,50], p=0,005) und C3 (56 vs. 4, OR=6,56 [2,37–18,17], p=0,0003). Bei 9 Pati­en­ten iden­ti­fi­zier­ten sie patho­ge­ne Vari­an­ten in den PRPH2‑, ABCA4- und CTNNA1-Genen, was eine Neuklas­si­fi­zie­rung dieser Pati­en­ten mit einer heredi­tä­ren Maku­la­dys­tro­phie ermöglichte.

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